高毒性PBD：能否成为ADC疗效飞跃的新引擎？

在抗体偶联药物（ADC）领域，有效载荷的选择一直是研发人员关注的重点。目前ADC的有效载荷按照作用机制可以分为微管蛋白抑制剂和DNA抑制剂两类，其中DNA抑制剂进一步细分为DNA损伤剂和拓扑异构酶抑制剂。DNA损伤剂涵盖卡奇霉素类、PBD（吡咯并苯二氮卓）类、倍癌霉素类等，而拓扑异构酶I抑制剂主要是喜树碱类衍生物，包括依沙替康、SN38与Dxd等。

ADC有效载荷经历了三个重要的发展阶段。

基于这些特点PBD逐渐成为新型ADC的有效载荷，并得到一定发展。

随着对PBD类毒素研究的不断深入，越来越多的ADC药物开始将其纳入有效载荷的范畴。从首款上市的PBD类Payload ADC产品Zynlonta，到ADC巨头第一三共的DS-9606，再到基石药业的CS5001，PBD类毒素在ADC管线中的应用不断拓展。

Zynlonta由ADC Therapeutics公司开发，是首款使用PBD类Payload的上市ADC产品。该产品通过精准地打击DNA小沟，实现对肿瘤细胞的杀伤。在临床应用中，Zynlonta取得了显著成果，验证了PBD作为ADC有效载荷的潜力和价值。然而，早期的某些ADC产品，如Rova-T，可能因为毒性限制而未能达到理想剂量，从而影响了其疗效。这也表明，在PBD类ADC的研发过程中，平衡毒性和疗效是一个关键挑战。

作为ADC领域的巨头，第一三共对PBD类毒素的布局也备受瞩目。2024年9月，第一三共公布了DS-9606（靶向CLDN6的PBD ADC）的I期临床数据。结果显示，在剂量递增阶段，DS-9606对已知表达CLDN6的晚期实体瘤患者表现出良好的临床活性和耐受性。在≥0.072 mg/kg剂量组中有4例患者达到确认的客观缓解。这一研究结果令人鼓舞，为DS-9606的进一步研发提供了有力支持。值得注意的是，由于PBD的毒性限制，DS-9606在临床I期的剂量最高只到0.225mg/kg。尽管如此，DS-9606仍然表现出良好的安全性和可控性。

此外，2024年8月第一三共还披露了一项关于新型ADC的专利。该ADC采用Synaffix的糖链定点偶联技术，有效载荷为PBD。在偶联技术更加成熟的今天，第一三共选择PBD这个强毒性毒素进行深耕，有望为ADC的疗效带来质变。

基石药业也在积极布局PBD类ADC的研发。其重磅ADC药物CS5001以PBD为载荷，针对一线弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ib期临床试验申请已在澳大利亚成功递交。此外，CS5001单药及联合PD-L1单抗治疗晚期实体瘤的全球多中心临床试验也在同步开展中。

CS5001采用独特的设计：仅在到达肿瘤后，被肿瘤细胞内吞，在溶酶体中其连接子会被肿瘤细胞中高表达的特异性酶切割，释放PBD前毒素，随后PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活，进而精准杀死肿瘤细胞。这种连接子加前毒素的“双控”机制，有效减少了传统PBD载荷相关的毒性问题，显著提升了安全窗口。

四十年间ADC开发趋势及有效载荷的变化趋势。（截至2024年8月15日，图示ADC累计数量为378个，其中11个获FDA批准，217个处于临床开发阶段，150个已终止研发。）

同时，随着生物技术的不断进步和药物研发领域的深入探索，ADC药物的研发也将呈现出更加多样化的趋势。除了细胞毒性有效载荷之外，免疫调节剂和蛋白质降解剂募集分子等新型有效载荷也将成为ADC药物研发的重要方向。这些新型有效载荷的引入有望为ADC药物的疗效和安全性带来质的飞跃。

吡咯并苯二氮卓类（PBD）作为新一代ADC的有效载荷，以其独特的作用机制和显著的疗效在ADC领域崭露头角。然而，PBD类ADC的研发仍然面临诸多挑战。因此，科研人员需要不断探索和创新，以平衡毒性和疗效之间的关系，推动PBD类ADC在临床应用中的进一步发展。

除PBD以外，还开发了多种抗payload抗体，涵盖MMAE、MMAF、DXD、SN38、Eribulin及Doxorubicin毒素。

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包被抗PBD抗体，定量检测血清中Loncastuximab Tesirine(PBD-ADC)浓度

Immobilized Monoclonal Anti-Payload PBD Antibody, Rabbit IgG (1M1F9) (Cat. No. PAD-MY2212) at 1 μg/mL, add Loncastuximab Tesirine in the 100% Human Serum and then add Biotinylated Human CD19 (20-291), His,Avitag, premium grade (Cat. No. CD9-H82E9) at 0.5 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated Streptavidin (Acro, Cat. No. STN-NH913) (QC tested).

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Immobilized Monoclonal Anti-Payload PBD Antibody, Rabbit IgG (M1D08) (Cat. No. PAD-MY2221) at 1 μg/mL, add Loncastuximab Tesirine in the 100% Human Serum and then add Biotinylated Human CD19 (20-291), His,Avitag, premium grade (Cat. No. CD9-H82E9) at 0.5 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated Streptavidin (Acro, Cat. No. STN-NH913) (QC tested).

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The purity of Monoclonal Anti-Payload PBD Antibody, Rabbit IgG (M1D08) (Cat. No. PAD-MY2221) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 135-165 kDa verified by SEC-MALS.

Serial dilutions of (PBD)SG3199 were added into Monoclonal Anti-Payload PBD Antibody, Rabbit IgG (1M1F9) (Cat. No. PAD-MY2212): Loncastuximab Tesirine binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 0.02167 μg/mL (Routinely tested).

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Serial dilutions of (PBD)SG3199 were added into Monoclonal Anti-Payload PBD Antibody, Rabbit IgG (M1D08) (Cat. No. PAD-MY2221): Loncastuximab Tesirine binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 0.7587 μg/mL (Routinely tested).

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